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Ha iniziato la carriera girando un film a luci rosse, per il quale ha ricevuto una sospensione da scuola. Eì diventato attore di teatro ma venne rifiutato a un provino e perfino insultato da quella che sarà la sua compagna e la madre di suo figlio, E. LeCompte. Nella sua lunga carriera ha preso parte a più di settanta pellicole dividendosi tra progetti indipendenti e film Hollywoodiani e nel 1987 ha ricevuto la nomination all'Oscar come miglior attore non protagonista per il film "Platoon". Stiamo parlando di Willem Dafoe, forse l'interprete hollywoodiano che ha saputo meglio di altri suo colleghi sfruttare la sua grande versatilità attoriale, facilitata, forse da quel suo volto segnato e profondo e da una fisicità mai del tutto nascosta.

Alla luce di questo, allora non sembrerà strano vedere Defoe nei panni di Gesù nell'"Ultima tentazione di Cristo", diretto da Martin Scorsese o nel ruolo del vampiro "Schreck" in L'ombra del vampiro o personaggio tutto "lynchiano" in "Cuore selvaggio". Senza naturalmente dimenticare uno dei personaggi più celebri: quel Norman Osborn/Goblin nel campione d'incassi Spider-Man di Sam Raimi.

Dal scorso 1 Giugno Dafoe è nei cinema italiani con il film drammatico "La Polvere del Tempo" diretto dal regista Théo Angelopoulos.