La "bruttina" ma talentuosa Betty (America Ferrera, vincitrice di un Golden Globe ed un Emmy nel 2007 come migliore attrice protagonista per Ugly Betty) è una giovane ragazza di origini latinoamericane che vive nel Queens insieme al padre Ignacio (Tony Plana, 24 e CSI ), la sorella Hilda (Ana Ortiz, E.R.) e il nipote Justin (Mark Indelicato). Lavora presso Mode - un'importante rivista di moda - come assistente personale di Daniel Meade (Eric Mabius, The L Word, CSI Miami).

In questa nuova stagione, ritroviamo nella redazione di Mode le immancabili presenze di sempre tra cui Wilhelmina Slater (Vanessa Williams, Melrose Place) che nasconde ancora una volta un segreto, ma in questo caso si tratta di sua figlia Nico (Yaya DaCosta, Take The Lead), coinvolta in un brutto affare legato alla scomparsa del suo fidanzato. Betty, che in questa nuova stagione avrà un look diverso e più raffinato, viene promossa al ruolo di redattore, incarico che però la metterà a dura prova dal momento che il suo ex fidanzato Matt (Daniel Eric Gold, L'Invasione) diventa il suo nuovo capo e che la sua collega Megan (Smith Cho, Bad Boys II), con la quale divide l'ufficio, cercherà in ogni modo di ostacolarla. Nel frattempo Justin, il nipote di Betty, inizia ad avere le prime difficoltà a scuola dove i compagni tendono ad emarginarlo a causa della sua omosessualità, ma troverà un buon amico e confidente in Marc (Micheal Urie, Beverly Hills Chihuahua), collega della zia.

Questa nuova quarta stagione vede anche l'arrivo di un nuovo personaggio Natalie (Jamie-Lynn Sigler, nota al pubblico per la sua interpretazione di Meadow Soprano, la figlia di Tony nell'omonima serie che qui incontrerà Daniel ancora sconvolto dalla perdita della moglie e lo porterà fuori per una interessante serata in città